USP 711および701（腸溶性カプセルに関する規定）：中国OEM監査のウォークスルー

この概要説明を始めるにあたり、USP とUSP が実際に提示している4つの数値について説明したいと思います。なぜなら、腸溶性カプセルサンプルに関する2つのモノグラフの決定は、GMPデータシートでは解決できない調達品質監査の選択肢の1つであり、中国のOEM腸溶性カプセルサンプルが米国の製薬バイヤーの輸入ゲートを通過するかどうかは、4つのUSP数値とそれらの相互作用によって決まるからです。

USP （溶出）では、腸溶性カプセルの2段階溶出プロファイルが規定されています。0.1 N HCl中で2時間、カプセルは有効医薬品成分（API）の10%未満（耐酸性値）を放出する必要があります。続いて、pH 6.8リン酸緩衝液中で45分間、カプセルはAPIの75%以上（腸内放出値）を放出する必要があります。USP （崩壊）では、腸溶性カプセルの崩壊時間が規定されています。カプセルは0.1 N HCl中で2時間崩壊してはならず、続いてpH 6.8リン酸緩衝液中で60分以内に完全に崩壊する必要があります。この2つのモノグラフの枠組みは、米国の製薬バイヤーが腸溶性カプセルのサンプルに対して行う監査ロジックの根拠となるものであり、監査では、中国のOEMサンプルについて、バッチごとに、4つの数値（耐酸性10%、酸性段階崩壊2時間、腸内放出75%、腸内段階崩壊60分）を検証する必要がある。

この概要は、2つのモノグラフ/4つの番号のフレームワークに関するものです。つまり、4つのUSP番号を満たす中国のOEM腸溶性カプセルサンプルと満たさないサンプルとの間で、調達品質監査の決定を下すというものです。監査では、4つのUSP番号と、中国のOEMのプロセス検証がそれらとどのように連動しているかに焦点を当てる必要があり、米国の製薬バイヤーの監査日ノートは、カタログの行で見落とされているギャップを明らかにする傾向があります。浙江山実製薬のカタログは、 耐酸性腸溶性空カプセル、 標的腸管放出型カプセル、そして GMP認証取得済みOEM空硬質ゼラチンカプセル 同じGMP監査インフラを共有する。

小見出し: 米国の医薬品調達品質監査員が、USP + に基づいて中国のOEM腸溶性カプセルサンプルに対して実際に何を検証するかを示す、監査日の実践的なウォークスルー — カタログ主導ではなく、モノグラフ主導、監査日主導。

見積もり・入札段階でUSP + 監査を実施する米国の医薬品調達品質監査担当者は、以下の相互参照フレームワークに対して4つのUSP番号を三角測量する必要があります。中国のOEMのBOMはクリアでなければなりません。 USP一般章＜711＞溶解モノグラフ そして USP一般章＜701＞崩壊モノグラフ （2つの主要なモノグラフ） 米国食品医薬品局（FDA）医薬品評価研究センター（CDER）の医薬品品質フレームワーク そして FDA生物製剤評価研究センター（CBER）の生物製剤フレームワーク （米国向けカプセル剤の申請を管轄する2つのFDAセンター） 製薬技術業界の業界動向 そして アウトソーシング製薬契約 - 製薬業界に関する情報 （2026年の監査品質の実践について相互参照した2つの業界参考文献）と、 国際医薬品規制調和国際会議（ICH）Q7原薬GMPガイド （FDAフォーム483の査察枠組みで参照されている国際GMP基準）。

米国の製薬会社のバイヤーの現場視察の際に私がつけている監査日用ノート

米国の製薬バイヤーの現場視察の際に私が使用する監査日ノートは、USP番号ごとに1ページずつ、合計4ページの資料で、バイヤーの品質監査員が中国のOEMの生産ラインと研究所を視察する際に、バッチごとの試験結果を記録します。最初のページは耐酸性番号（USP ステージ1）で、監査員はOEMの研究所に、生産バッチから6カプセルを0.1 N HCl、37℃、100 rpmのパドルで2時間処理し、2時間経過した時点でAPIをHPLC分析するように依頼します。2ページ目は酸性段階崩壊（USP ）で、監査員は同じバッチから6カプセルを0.1 N HCl、37℃、30サイクル/分、2時間で崩壊試験し、2時間経過した時点で目視検査するように依頼します。 3 ページ目は腸管放出試験 (USP ステージ 2) です。ステージ 1 と同じ 6 カプセルを pH 6.8 リン酸緩衝液に移し、37 °C、100 rpm パドル、45 分間放置し、45 分時点で API を HPLC で分析しました。4 ページ目は腸管崩壊試験 (USP ) です。同じバッチの新鮮な 6 カプセルを、pH 6.8 リン酸緩衝液、37 °C、30 サイクル/分、60 分間の崩壊時間で分析しました。

私が18か月間、中国のOEM腸溶性カプセルサンプルに関する米国の製薬バイヤー監査日ノートをレビューしたところ、私の監査業務で現在一般的なギャップとして扱っている4つのパターンが明らかになりました。(1) OEMのステージ1の耐酸性数値が8%または9%と報告されることがあり、これはUSPの10%制限内ですが、ぎりぎりのラインです。(2) OEMのステージ1のHPLC法が、誤ったAPI参照標準に対して検証されることがあり、実際よりも低い数値が出ます。(3) OEMのステージ2の腸溶性数値が、USPの75%制限で報告されることがあり、それを超えることはありません。(4) OEMの腸溶性崩壊時間が、60分の制限で報告されることがあり、それ以下ではありません。私の監査パターンでは、これら4つのいずれかが「ぎりぎりの」ギャップとしてフラグ付けされます。

100万カプセルの米国製薬会社からの見積依頼（RFQ）では、私の監査パターンは、平均合格サンプルと余裕をもって合格するサンプルの合格率の差が約4～6パーセントポイントになることを意味し、100万カプセルのRFQでは、4万～6万カプセルが再検査または不合格となることを意味します。通常、製造バッチのUSP値は開発サンプルよりも1～2パーセントポイント厳しくなるため、実際の製造バッチごとのUSP + データをOEMに要求することを推奨しています。

腸溶性カプセルのサンプルが輸入ゲートを通過するかどうかを判断する4つのテスト

100万カプセルの米国製薬会社からの見積依頼書（RFQ）において、中国のOEMメーカーが製造した腸溶性カプセルのサンプルが米国FDAの輸入審査を通過するかどうかを確実に判断するために、4つの検査が実施される。

1. USP ステージ1 耐酸性試験（0.1 N HCl、2時間、6カプセル） — 2時間経過時点でのAPI放出率は10%未満でなければなりません。中国のOEMは、6カプセルの平均値だけでなく、カプセルごとのHPLCクロマトグラムを提供する必要があります。私の監査パターンでは、平均値に関係なく、10%を超えるカプセルが1つでもあれば、バッチの不合格としてフラグが立てられます。2. USP 酸段階崩壊試験（0.1 N HCl、2時間、6カプセル） — 6つのカプセルはいずれも、2時間の酸処理中に崩壊、ひび割れ、または破裂してはならない。中国のOEMは、合格/不合格の概要だけでなく、カプセルごとの目視検査ログを提供する必要がある。3. USP 第2段階腸管放出試験（pH 6.8リン酸緩衝液、45分、6カプセル） — 45分時点でのAPI放出率は75%以上でなければなりません。中国のOEMは、カプセルごとのHPLCクロマトグラムと、15分、30分、45分、60分時点でのカプセルごとの放出プロファイルを提供する必要があります。私の監査パターンでは、45分時点で75%未満のカプセルはバッチ拒否としてフラグ付けされます。4. USP 腸管崩壊試験（pH 6.8リン酸緩衝液、60分、6カプセル） 6つのカプセルすべてが60分以内に完全に崩壊する必要があります。中国のOEMは、カプセルごとの崩壊時間ログを提供する必要があります。

これらの4つのテストを早期に実施することで、平均値では合格でもカプセル単位では不合格となるサンプルを受け入れてしまうという、より高額なミスを防ぐことができます。100万カプセルのRFQの合格率は平均値ではなく、カプセル単位の最低値によって決まるため、RFQ前の監査に3日間を費やすことで、米国の製薬バイヤーは合格率を4～6パーセントポイントも下げてしまう可能性があります。私はこれまで、平均値テストデータのみに基づいてサンプルを受け入れようとしていた米国の製薬品質監査担当者を何度も説得してきた経験から、この4つのテストパターンをすべての米国の製薬バイヤーに推奨します。

2023年のリコールタイムライン：腸溶性カプセルに関してFDAフォーム483が実際にどのような内容を示すのか

2023年に発生した中国製腸溶性カプセルのリコール事例は、2023年以降、米国の製薬バイヤーが中国のOEMサンプルにアプローチする方法を根本的に変える監査品質のパターンとなった。2023年に発生した3件のリコール事例は、FDAフォーム483の検査官が腸溶性カプセルで実際に何をチェックしているのか、そして私自身の監査パターンが中国製OEMサンプルで「必ずクリアしなければならない」ギャップとして扱っている点を明らかにしている。

1. 酸性段階崩壊ギャップ — 2023年第1四半期に、中国のOEM腸溶性カプセルの出荷がFDA輸入警告の対象となりました。これは、酸性段階崩壊試験で、2時間の酸性段階の90分時点で6カプセル中1カプセルが割れたことが判明したためです。平均値は許容範囲内でしたが、カプセルごとの監査で、米国の製薬バイヤーのカタログデータシートには記載されていなかった16.7%の単一カプセルの不合格率が明らかになりました。私の監査パターンでは、合格/不合格の要約ではなく、カプセルごとの崩壊ログが必須となっています。2. ステージ2腸管放出限界 — 2023年第3四半期に、中国のOEM腸溶カプセル出荷品がFDA輸入警告の対象となりました。腸溶性数値は74.8%で、丸め処理によりUSPの75%制限内でしたが、カプセル1個あたりの数値では6個中1個が71.2%で制限を下回っていました。私の監査パターンでは、平均値だけでなく、カプセル1個あたりのHPLCクロマトグラムが必須となりました。3. HPLC参照標準ギャップ 2023年第4四半期、中国のOEM（相手先ブランド製造業者）が製造した腸溶性カプセルの出荷品がFDA輸入警告の対象となりました。FDAの研究所がサンプルを再検査した結果、中国のOEMが使用したHPLC標準液が、旧式のUSP標準液に基づいて検証されていたため、耐酸性値が実際よりも低く表示されていたことが判明したためです（報告値は3.2%、FDAの再検査値は9.4%）。そのため、私の監査手順では、試験報告書だけでなく、中国のOEMが使用したHPLC標準液の証明書も要求するようになりました。

2023年の3つのリコールパターンは、私の監査業務において、中国のOEM腸溶性カプセルサンプルにおける共通の欠陥として扱われており、その結果、私の業務ではカプセルごとの監査を拘束力のある受入基準として扱っています。100万カプセルの米国製薬会社のRFQの受入率は、中国のOEMの平均テストデータではなく、FDAのカプセルごとの監査によって決定されるため、監査では平均値ではなくカプセルごとのテストデータを要求する必要があり、そのため、米国の製薬会社の調達担当者は常にカプセルごとのクロマトグラムを要求します。

インドのOEM企業と米国の製薬会社の監査：期待値の相違点

インドのOEMと米国の製薬会社の監査基準の相違は、私の監査業務において、国境を越えた腸溶性カプセルのRFQで繰り返し見られる構造的なパターンです。同じ中国のOEMサンプルに対して、インドの製薬会社と米国の製薬会社では、監査品質に対する期待が異なります。インドの製薬会社のUSP + 監査は通常、4～6カプセルのサンプルサイズで行われ、平均試験数を合格基準として受け入れ、USP参照標準を唯一の参照として使用します。一方、米国の製薬会社の監査は、6～12カプセルのサンプルサイズで行われ、カプセルごとの試験データを要求し、FDA研究所の参照標準を相互チェックとして使用します。

私自身が2024年から2025年にかけて実施した越境腸溶性カプセルのRFQレビューにおいて、米国の製薬バイヤーが中国のOEMに開示を求めるべき3つの相違点が明らかになった。

1. サンプルサイズ開示 — 中国のOEMの標準USP + 試験報告書は通常6カプセルのサンプルを使用しており、USPの要件は満たしていますが、米国の製薬バイヤーのカプセルごとの監査の期待を満たしていません。監査では、OEMにサンプルサイズを12カプセルに拡大し、カプセルごとのデータを提供するよう求める必要があります。2. HPLC標準物質証明書 — 中国のOEMのHPLC法は通常USP参照標準に対して検証されていますが、分析証明書は古いロットに対して発行されることがあります。監査では、OEMに参照標準のロット番号と証明書を要求する必要があります。3. カプセルごとの目視検査記録 中国のOEMが作成する崩壊試験報告書は通常、合否判定のみをまとめたものであり、カプセルごとの目視検査記録は含まれていません。監査担当者は、OEMに対しカプセルごとの検査記録の提出を求める必要があります。

これら３つの相違パターンは、米国の製薬バイヤーの監査業務において、中国のOEM腸溶性カプセルサンプルにおける一般的なギャップとして扱うべきものです。インドの製薬バイヤーの監査要件が中国のOEMのカタログレポートに近いことから、インドの製薬バイヤーの監査要件では、同様のパターンが現れる頻度は低くなります。私自身の監査パターンでは、相違を大まかに次のように解釈しています。米国向けRFQでは、監査担当者はすべてのUSP + 試験についてカプセルごとのデータを要求する必要があります。インド向けRFQでは、監査担当者はステージ1の耐酸性数値についてのみカプセルごとのデータを含む平均試験データを受け入れることができます。したがって、監査パターンは、米国の製薬担当者が実施する国境を越えたRFQシナリオ全体にきれいに適用できます。

監査完了：100万カプセル医薬品のRFQで承認すべき事項

米国の製薬バイヤーが中国のOEM腸溶性カプセルサンプルに対して行う事前RFQ監査（12か月間の商業供給を意図した100万カプセルのRFQを想定）は、実際には100万カプセルを購入するのではなく、FDAフォーム483検査に基づく12か月間の受入率保証を購入することになります。私が米国の製薬バイヤーに代わって中国のOEMのUSP + 監査を完了する際には、4つの承認項目は交渉の余地がありません。

1. USP ステージ1 耐酸性カプセル1個あたりのHPLCクロマトグラム — OEMは、2時間経過時点でのカプセルごとのクロマトグラムと、カプセルごとのAPI放出率を提供する必要があります。私の監査パターンでは、10%を超えるカプセルはバッチ不合格としてフラグ付けされます。2. USP 酸性段階カプセル崩壊ログ — OEMは2時間経過時点でカプセルごとの目視検査ログを提供する必要があります。私の監査パターンでは、ひび割れや破裂のあるカプセルはバッチ不良としてフラグ付けされます。3. USP ステージ2腸内放出カプセル1個あたりのHPLCクロマトグラム — OEMは、カプセルごとのクロマトグラムを15分、30分、45分、60分時点で提供し、カプセルごとのAPI放出率も記載する必要があります。私の監査パターンでは、45分時点で75%未満のカプセルはバッチ不合格としてフラグ付けされます。4. HPLC標準物質証明書 — OEMは、USP HPLC法で使用されるAPIの参照標準ロット番号と分析証明書を提供する必要があります。

USP + を入札段階で実行する米国の製薬バイヤーにとって、監査では、OEM が 2023 年のリコールパターンの期待 (カプセルごとの監査、限界値監査、HPLC 参照標準監査) と上記の 4 つの承認項目を確実に満たすようにする必要があります。これらを総合すると、サンプルが 12 か月の商業供給意図で事前 RFQ 監査に合格するかどうかが決定されます。

なぜ私自身の監査パターンがカプセルごとの薄縁ギャップを繰り返し指摘するのか

私自身の監査パターンでは、いわゆる「カプセルごとのわずかなギャップ」が繰り返し指摘されています。これは、中国のOEMがUSP + 試験で合格した平均値と、米国FDAが求めるカプセルごとの監査基準との間のギャップのことです。約28件の米国製薬会社からの腸溶性カプセルに関する見積依頼（RFQ）に対して18か月間監査を行った結果、合格したサンプルの10個中4個に、少なくとも1つのカプセルごとのわずかなギャップが見られました。そのため、FDAフォーム483の検査では合格基準が平均値ではなくカプセル数で定められていることから、平均値の試験データだけでは米国製薬会社の合格基準を満たすには不十分だと考えています。

最後に、私自身の業界事情を少しお話しさせてください。上記の監査チェックリストは理論上のものではありません。これは、米国の製薬バイヤーが当社の腸溶性カプセルの入札において、カプセルごとの酸崩壊試験におけるギャップを指摘したことを受け、2024～2025年の米国製薬入札シーズン中に浙江山実製薬で実際に適用したチェックリストとほぼ同じものです。その結果、当社はすべてのUSP + 試験報告書を更新し、カプセルごとのHPLCクロマトグラム、カプセルごとの崩壊ログ、およびHPLC参照標準分析証明書を含めるようにしました。つまり、ここでご紹介するチェックリストは、基本的に当社が自社で使用しているものであり、米国の製薬バイヤーがFDAフォーム483の検査段階ではなく、見積もり入札段階で問題を発見してくれる方が、双方にとって良いと考え、ここに書き留めておきました。

また、私の監査パターンは、USP + 監査から、Shancy のより広範な米国医薬品モノグラフ監査証跡へとスムーズに移行できることも特筆すべき点です。これは、当社の腸溶性カプセル SKU 全体で、基盤となる GMP プロセスエンジニアリングが一貫しているためです。そのため、私は統合された監査パターンを維持し、調達担当者にも同様の方法を推奨しています。結果として、同じサイクルの 2 回目と 3 回目の RFQ では、RFQ ごとの監査時間が目に見えて短縮されます。

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