二酸化チタン不使用カプセル：ミネラル系不透明化剤の比較

高純度医薬品および栄養補助食品製剤向けに設計された、鉱物ベースの二酸化チタンフリー空カプセル。

業界が二酸化チタンから離れつつある理由

二酸化チタン（TiO2、E171）は、カプセルシェル、錠剤コーティング、菓子類の白色化剤および不透明化剤として、数十年にわたり医薬品および食品業界で使用されてきました。しかし、規制の動向は決定的に変化しました。2022年1月、 欧州委員会はE171を食品添加物として禁止した。 EU規則2022/63に基づき、欧州食品安全機関の調査結果を引用して（EFSA遺伝毒性を否定できないという点も指摘されている。この禁止措置は食品用途を特に対象としているが、規制上のシグナルは世界中の医薬品添加剤の調達決定に波及している。

空カプセル製造業者にとって、実務上の疑問は単純明快です。処方者が求める視覚的な不透明度、機械的性能、および規制遵守を、代替となる不透明化剤で実現できるものはどれでしょうか？鉱物系充填剤がその有力な解決策として浮上し、現在ではゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、プルランなど、様々な種類のカプセルシェルに配合されています。

カプセルシェル設計における不透明度の役割

カプセルシェルの不透明度は、単なる見た目の問題ではない。製品の品質や消費者の認識に直接影響を与える、いくつかの機能的な目的を果たしている。

• 光保護： 不透明な外殻は、光に敏感な医薬品有効成分（API）や栄養補助食品成分を光分解から保護し、保存安定性を向上させます。
• コンテンツの隠蔽： 多くの原薬や栄養補助食品は、見た目が良くない色をしている。不透明な容器は、清潔で均一な白色を保ち、ブランドの一貫性を維持するのに役立つ。
• 消費者信頼感： エンドユーザーは、くっきりとした不透明なカプセルを高品質と結びつけて考える。半透明のカプセルは一部の市場では受け入れられるものの、内容物の均一性について視覚的な懸念を引き起こす可能性がある。
• マーキングと識別： 不透明な外殻は、印刷されたロゴ、テキスト、または帯状模様のための均一な背景を提供し、これは偽造防止および規制上の識別要件にとって非常に重要です。

二酸化チタンを除去する場合、代替となる不透明化剤は、これら4つの機能要件すべてを同時に満たす必要があります。鉱物充填剤は、カプセル浸漬溶液で使用される濃度において、可視光を効果的に散乱する微細な白色無機粒子であるため、この要件を満たします。

二酸化チタン不使用カプセルに使用される鉱物性不透明化剤

現在、二酸化チタンを含まないカプセル製剤には、主に3種類の鉱物由来の不透明化剤が用いられている。それぞれが異なる物理化学的特性を持ち、カプセルシェルの性能に影響を与える。

炭酸カルシウム（CaCO3）

炭酸カルシウムは、二酸化チタンを含まない空カプセルに最も一般的に使用される鉱物性不透明化剤です。微粉末（医薬品グレードでは通常2～10ミクロン）に粉砕されたCaCO3は、高い白色度と強い光散乱効率を提供します。これは、以下の薬局方モノグラフに記載されています。 米国薬局方（USP） また、欧州薬局方では、添加剤として認められています。その屈折率（約1.6）は、ポリマーマトリックスフィルム内で可視光を散乱させるのに適しています。

HPMCおよびゼラチンカプセルシェルにおいて、炭酸カルシウムは、粘度やゲル化速度を大きく変化させることなく浸漬溶液に溶け込むため、高速カプセル化ラインにおける既存の製造プロセスとの互換性が確保されます。規制面では、CaCO3は主要市場のいずれにおいても食品添加物としての規制を受けていないため、世界的に受け入れられている選択肢と言えます。

硫酸カルシウム（CaSO4）

硫酸カルシウム、特に二水和物（石膏）は、炭酸カルシウムに近い屈折率を持ち、同様に不透明な白色のカプセルシェルを形成します。医薬品錠剤の製造において希釈剤として使用され、安全性が確立されています。カプセルシェルにおいては、CaSO4は、溶解性や崩壊性がわずかに異なる特性を求める場合に選択されます。これは、CaSO4の水和状態が、保管中の水分との相互作用に影響を与える可能性があるためです。

硫酸カルシウムに関して考慮すべき点の1つは、水への溶解度が比較的低いことです。実際には、これは体温でのカプセルの溶解には影響しませんが、浸漬分散液のレオロジーに影響を与える可能性があります。カプセル製造業者は通常、均一なシェル厚を維持するために、粒子径分布と分散剤の量を最適化します。

カオリン（含水ケイ酸アルミニウム）

カオリンは、主にカオリナイト（Al2Si2O5(OH)4）からなる天然の粘土鉱物です。1世紀以上にわたり、医薬品製剤において吸着剤および希釈剤として使用されてきました。カプセルシェルに不透明化剤として配合した場合、カオリンは適度な配合量で良好な不透明度を示し、カルシウム系鉱物と比較して吸湿性が著しく低いという特徴があります。

この低い吸湿性は、特に高湿度の製造環境や熱帯市場向けの製品など、湿気に敏感な製剤にとって有利となる場合があります。ただし、カオリンは炭酸カルシウムよりも屈折率がわずかに低いため、同じ程度の不透明度を得るには、やや高い濃度が必要になる可能性があります。また、その板状の粒子形態は、炭酸カルシウムや硫酸カルシウムのようなより均一な粒子とは異なり、皮膜形成挙動に影響を与えます。

鉱物性不透明化剤の比較

下記の表は、カプセルシェル製剤および調達に関する意思決定に関連する主要な特性をまとめたものです。

配合担当者のためのパフォーマンスに関する考慮事項

適切な鉱物性乳白剤を選ぶことは、単に最も白い粉末を選ぶという問題ではありません。製剤科学者は、相互に関連するいくつかの要素のバランスを取る必要があります。

シェルポリマーとの適合性

ゼラチン、HPMC、プルランはそれぞれ溶液のレオロジー特性とフィルム形成メカニズムが異なります。炭酸カルシウムはこれら3種類のシェルシステムすべてに安定して分散するため、標準的な選択肢となっています。硫酸カルシウムはゼラチンとHPMCでは良好な性能を発揮しますが、プルランの粘度が低いため、プルラン浸漬溶液では追加の最適化が必要になる場合があります。板状の形態を持つカオリンは、フィルム構造にわずかな異方性をもたらす可能性があり、一部のメーカーは粘土粒子の粉砕や表面処理によってこれを軽減しています。

崩壊と溶解への影響

パー USP一般章＜2040＞ カプセルの崩壊試験要件では、カプセル殻が破裂し、内容物が規定の時間内に放出されなければなりません。3種類の鉱物性不透明化剤はいずれも、一般的な配合量（カプセル殻の乾燥重量の2～6% w/w）では崩壊時間に悪影響を与えません。ただし、配合量の上限では、硫酸カルシウムがカプセル殻の剛性をわずかに高め、低温保存条件下での破裂開始を遅らせる可能性があります。これは、適切に設計された製剤では実際にはほとんど問題になりませんが、安定性試験中に確認する必要があります。

安定性と保存期間

鉱物性不透明化剤は、本来的に安定した無機材料であり、分解、酸化、または一般的なAPIとの化学反応を起こしません。これは、水分と相互作用して微生物の増殖を促進する可能性のある有機性不透明化手法（デンプン系充填剤など）に比べて大きな利点です。安定性に関する重要な考慮事項は、シェルの脆性です。鉱物含有量が多いと、低湿度環境下でゼラチンシェルの可塑性が低下する可能性があります。周囲の水分に対する感度が低いHPMCシェルは、この点においてより寛容です。

高純度かつ高感度な製剤

高純度医薬品製剤の場合、鉱物性不透明化剤は、重金属、微生物汚染、およびエンドトキシンに関する厳格な基準を満たす必要があります。医薬品グレードの炭酸カルシウムおよびカオリンは、これらの要件への適合を証明する分析証明書付きで入手可能です。二酸化チタンを含まないカプセルを調達する際には、鉱物性不透明化剤が関連する薬局方モノグラフに記載されている仕様を満たしていることを確認する文書を要求することが賢明です。 IPEC（国際医薬品添加物協議会） また、このガイドラインは、添加剤供給業者を認定するための有用な枠組みを提供する。

規制環境とコンプライアンス

二酸化チタン代替品を取り巻く規制環境は依然として変化し続けています。調達チームおよび規制関連担当者にとっての重要なポイントは以下のとおりです。

• EU市場： E171禁止以降、EUの食品またはサプリメントチャネルで販売されるカプセルは、TiO2を含まないことが証明されなければならない。CaCO3やCaSO4などの鉱物性不透明化剤は、それ自体は食品添加物ではなく、分類が異なり、同等の規制を受けない。 EU規則2022/63 これは特にE171に適用されます。
• 米国市場： FDAは二酸化チタン（TiO2）を禁止していませんが、多くの米国ブランドはクリーンラベルの要件を満たし、将来的な規制に備えるため、積極的に成分の見直しを行っています。鉱物性不透明化剤は、GRAS（一般的に安全と認められている）物質であり、長年にわたり使用されてきました。
• グローバルな調和： 薬局方調和の取り組み USP欧州薬局方および日本薬局方に準拠しているということは、資格のある供給業者から購入した医薬品グレードの鉱物賦形剤は、通常、再処方することなく複数の市場に供給できることを意味します。

Shancy Capsule社がTiO2フリー製造にどのように取り組んでいるか

Shancy Capsuleでは、ゼラチン、HPMC、プルラン製の空の硬カプセルを製造しており、二酸化チタンを含まない製剤専用の製品ラインもご用意しています。 鉱物ベースの二酸化チタンフリーカプセル 医薬品グレードの鉱物性不透明化剤を使用し、主要市場すべてにおいて最適な不透明度、適合性、および規制遵守を考慮して選定して製造されています。

すべての製品はGMP認証施設で製造され、崩壊性、水分含有量、重金属、微生物限度について薬局方規格に照らして試験されています。カプセルは000号から5号まで、白色とカラーのオプションをご用意しており、二酸化チタン不使用という謳い文句を損なうことなく差別化を図りたいブランドオーナー様向けに、カスタム印刷やバンド加工にも対応いたします。

私たちの TiO2フリーカプセルカテゴリー EUの規制に準拠したクリーンラベルサプリメント向けに特別に設計された製剤に加え、賦形剤のトレーサビリティとDMFサポートが不可欠な高純度医薬品用途向けの製剤も含まれています。

二酸化チタン不使用カプセルへの切り替え：サプライチェーンと製剤に関する考慮事項

二酸化チタン含有カプセルから二酸化チタン不使用の代替品に移行するサプリメントブランドにとって、サプライチェーンへの影響は単にカプセル供給業者を変更するだけにとどまりません。再処方プロセスでは、新しいカプセルシェル材料を用いた安定性試験を実施し、製品の賞味期限を通して充填処方が適合性を維持することを確認する必要があります。HPMCおよびプルランカプセルシェルは、ゼラチンとは異なる吸湿性プロファイルを有しており、カプセル化されたサプリメントの溶解速度および生物学的利用能に影響を与える可能性があります。現在、不透明化のために二酸化チタンを含むゼラチンカプセルを使用しているブランドは、鉱物不透明化剤の代替品（炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはカオリン）が、CoQ10、ビタミンD、またはクルクミンなどの光感受性有効成分に対して同等の光保護を提供するかどうかを評価する必要があります。

二酸化チタン不使用カプセルの調達期間は、通常、標準的なカプセル注文よりも2～4週間長くなります。これは、鉱物性不透明化剤の配合には専用の製造工程と追加の品質管理チェックが必要となるためです。Shancy Capsuleでは、二酸化チタン不使用カプセルの製造ラインにおいて、二酸化チタン含有カプセルとの交差汚染を防ぐため、製造設備を分離しています。これにより製造スケジュールの複雑さは増しますが、サプリメントブランドがEU市場参入のために必要とするクリーンラベル基準への準拠が保証されます。購入者は、各バッチに二酸化チタンが含まれていないこと、およびカプセルシェルに使用されている鉱物性不透明化剤の種類と濃度を具体的に確認する分析証明書を請求する必要があります。この文書は、EUにおける規制当局への提出書類および小売販売要件に不可欠です。EUでは、E171禁止法が栄養補助食品を含むすべての食品に適用されます。

調達チェックリスト：サプライヤーからミネラル不透明化カプセルを指定する

カプセル製造業者から鉱物性不透明化剤カプセルを指定する際には、調達仕様書に不透明化剤の種類（炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはカオリン）、カプセルシェル製剤中の不透明化剤濃度、および450 nmの光透過率で測定した必要な不透明度レベルを含める必要があります。また、鉱物性不透明化剤の純度要件は薬局方によって異なるため、仕様書には該当する薬局方規格（米国市場の場合はUSP、欧州の場合はPh. Eur.、日本の場合はJP）を参照する必要があります。例えば、USPでは炭酸カルシウム中の重金属含有量を20 ppmに制限していますが、Ph. Eur.ではICH Q3Dガイドラインに準拠したより詳細な元素不純物プロファイルを適用しています。両方の市場にサービスを提供するバイヤーは、別々のSKUを維持することを避けるため、2つの制限のうちより厳しい方を指定する必要があります。

Shancy Capsuleでは、ミネラル不透明化剤カプセルの仕様書に、不透明化剤の種類とグレード、カプセルシェルの組成（HPMC、ゼラチン、またはプルラン）、模擬胃液中での溶解時間、および水分含有量の範囲を記載しています。EU市場向けのご注文については、バッチレベルのHPLCまたはICP-MS試験データに基づき、カプセルシェルに二酸化チタンがどの濃度でも含まれていないことを確認するTiO2フリー宣言書を提供しています。ミネラル不透明化剤カプセルの納期は、標準サイズ（サイズ000～サイズ4）で3～5週間、カスタムカラーマッチングは6～8週間です。ミネラル不透明化剤はTiO2とは異なりカプセル染料との反応が異なるため、カラーマッチングには必要な視覚的仕様を達成するためにサンプルを繰り返し作成する必要があるため、見積もり段階で目標のPantoneまたはRALカラーリファレンスをご提供ください。

鉱物性不透明化剤がカプセルの溶解と生物学的利用能に及ぼす影響

二酸化チタンを含まないカプセルシェルに用いる鉱物性不透明化剤の選択は、カプセル化されたサプリメントの溶解プロファイルに影響を与える可能性があり、特に胃内での迅速な放出を必要とする製剤ではその影響が顕著です。炭酸カルシウム不透明化剤は、重量比で3%未満の濃度であれば、HPMCカプセルの溶解時間にほとんど影響を与えません。HPMCカプセルは通常、37℃の模擬胃液中で15～30分以内に崩壊します。しかし、不透明化剤の濃度が高い場合（5%以上）、炭酸カルシウムはシェルの剛性を高め、水の浸透速度を遅くするため、溶解時間が2～5分延長される可能性があります。消化酵素、プロバイオティクス、鉄剤など、胃内での迅速な放出を必要とするサプリメントの場合、この溶解時間の延長は生物学的利用能に影響を与える可能性があります。ブランドは、製造発注を行う前に、カプセル供給業者から目標とする不透明化剤濃度での溶解試験データを入手する必要があります。

カオリン不透明化剤は、炭酸カルシウムとは異なる溶解挙動を示します。カオリン粒子はより微細で、HPMCまたはゼラチンマトリックス中に均一に分散しているため、低濃度（重量比1～2％）でより安定した不透明度が得られます。この低濃度での配合により、カオリン不透明化カプセルは、不透明化されていないカプセルに近い溶解プロファイルを維持するため、速放性製剤に適しています。ただし、コスト面でのトレードオフがあります。粒子サイズが制御され、重金属含有量が少ない医薬品グレードのカオリンは、炭酸カルシウムよりも1キログラムあたりのコストが高く、カプセル単価が5～8％上昇すると推定されます。溶解速度と安定性をコストよりも優先するブランドにとって、カオリン不透明化剤は、空のハードカプセルにおける二酸化チタンの代替鉱物として推奨されます。

よくある質問