要約すると — 腸溶性カプセルの品質評価に不合格となるケースのほとんどは、供給業者がUSP pH放出プロファイルとICH Q1A 24ヶ月安定性に関する文書を作成していないことが原因です。医薬品および栄養補助食品の購入者向けに、以下の4段階監査プロトコルをお勧めします。DMF/CEP検証、タイプIIIとタイプIVのDMFの違い、腸溶性カプセルと標準カプセルの価格差（35～60%）について解説した8つの質問からなるFAQも併せてご覧ください。

私は過去10年間、北米、ヨーロッパ、中東、東南アジアの製薬会社や栄養補助食品会社に、ゼラチン、HPMC、プルランなどの空のハードカプセルを輸出してきましたが、新規バイヤーから最もよく聞かれる質問は、「腸溶性カプセルのサプライヤーの主張が本当かどうか、どうすればわかるのか？」というものです。正直なところ、pH放出プロファイル試験と24ヶ月安定性試験を別々に実施しない限り、わかりません。だからこそ、杭州山実ではすべての新規バイヤーに同じ4段階の認証プロトコルを実施しているのです。

2026年にこれが5年前よりも重要になった理由は、FDAによるDMF（医薬品マスターファイル）参照精度の執行が強化され、EUのCEP（適合性証明書）認証プロセスがEDQMの下で再構築され、腸溶性カプセルの文書化に関する規制上の期待が「供給業者による自己申告のCOA」から「第三者機関による検証済み試験データ」へと変化したためです。COAのみに基づいて供給業者を評価するバイヤーは、現在、仕向市場レベルで規制リスクにさらされています。

カプセル規格における「腸溶性」の実際の意味、そして汎用カプセルが失敗する理由

カプセル剤の規格における「腸溶性」という用語は、胃の酸性環境（pH 1～3）では溶解せず、小腸のより高いpH環境（pH 6～7.5）で有効成分を放出するコーティングまたは製剤を指します。最も一般的な腸溶性製剤は、低pHでは不溶性で高pHでは可溶性のポリマーを使用しており、典型的には酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル（HPMCP）、またはメタクリル酸共重合体（Eudragit）などが用いられます。

市場で最もよく見られる混乱は、「腸溶性」と「遅延放出性」の混同です。これらは同じものではありません。遅延放出性とは、即時放出以外のあらゆる放出プロファイル（時間制御放出やpH制御放出など）を含む一般的な用語です。一方、腸溶性とは、小腸を標的としたpH制御放出を具体的に指します。「遅延放出性」と表示されたカプセルは腸溶性である場合もそうでない場合もありますが、「腸溶性」と表示されたカプセルはpH制御放出の仕様を満たしている必要があります。

この区別の機能的な影響は、購入者にとって重要です。腸溶性カプセルは、胃酸によって分解される有効成分（特定のプロバイオティクス、特定のペプチド、特定の酸不安定性API）、胃粘膜を刺激する有効成分（一部のNSAID、一部のミネラル）、および吸収のために小腸への標的送達が必要な有効成分（一部のビタミンB、一部のハーブエキス）に使用されます。腸溶性カプセルが必要な箇所で一般的な遅延放出カプセルを使用すると、有効成分が胃で放出され、そこで分解されたり、胃刺激を引き起こしたりする可能性があります。この記事でテストした参照HPMC腸溶性カプセルの仕様については、以下を参照してください。 耐酸性腸溶性空カプセル 製品ページ。USP 溶出試験は薬局方標準です。公式の章テキストについては、 USP溶出試験の章。

pH放出プロファイル試験 — USP 2時間耐酸性試験 + pH 6.8緩衝液放出試験

pH放出プロファイル試験は腸溶性カプセルの主要な品質評価試験であり、試験プロトコルはUSP 溶解試験方法論に従い、2つの連続したフェーズで構成されます。最初のフェーズは耐酸性フェーズです。カプセルを37℃の0.1N HCl 750mLに入れ、溶解装置（通常はUSP装置1または2）を100rpmで2時間作動させます。合格基準は、このフェーズ中に有効成分の放出量が10%以下であることです。10%を超える放出は、腸溶性コーティングが胃の環境で機能不全を起こしていることを示します。

第2段階は緩衝液放出段階です。2時間の酸曝露後、酸性媒体に0.2Mリン酸三ナトリウム250mLを添加してpHを6.8に調整し、溶解試験を45分間（または有効成分の規格に従って）継続します。腸溶性コーティングは小腸通過時間内に腸内pHで溶解する必要があるため、この段階で有効成分の75%（Q+5%）以上が放出されることが合格基準となります。

試験結果はpH放出プロファイルとして報告されます。これは通常、2時間の酸性相と45分間の緩衝相における累積放出率を時間に対してプロットしたグラフです。試験方法の参照は、米国薬局方（USP）の溶出試験の章、および欧州薬局方（EP）の2.9.1溶出試験の章です。購入者は、合格/不合格の結果だけでなく、pH放出プロファイルグラフを供給業者に要求する必要があります。なぜなら、プロファイルの形状は生体内での性能を予測するからです。

供給業者の試験報告書には、有効成分の定量に使用した分析方法、溶出試験装置のモデル、培地の量と組成、温度、回転数、およびサンプリング時点も明記する必要があります。試験報告書にこのレベルの詳細情報を提供できない供給業者は、試験を適切に実施していないか、質の低い委託試験機関で実施しているかのいずれかです。比較基準として使用される空のゼラチンカプセル製品ラインについては、当社の 空のゼラチンカプセル製品ライン。

24ヶ月安定性試験 ― ICH Q1A長期試験プロトコル

24ヶ月安定性試験は2番目の適格性試験であり、新規医薬品原薬および製剤の安定性試験に関するICH Q1A(R2)ガイドラインに準拠しています。試験プロトコルでは、腸溶性カプセル製剤を温度と湿度を管理した条件下で保管し、0、3、6、9、12、18、24ヶ月目に定期的に試験を実施します。標準条件は、長期試験では25℃/60%RH、加速試験では40℃/75%RHです。

24ヶ月安定性試験の合格基準は、pH放出プロファイルが各時点において規格内であること、カプセルの脆性が薬局方で定められた限度内であること、水分含有量が供給者の規格内であること、および有効成分含量が表示値の90～110%の範囲内であることである。24ヶ月時点でこれらの基準すべてを文書化できる供給者は、推奨保管条件下でカプセルの保存期間が少なくとも24ヶ月であることを実証したことになる。

ICH Q1Aプロトコルには、長期保管条件が標準の25℃と加速保管の40℃の間にある可能性がある、世界各国への流通を目的とした製品に対する、30℃/65%RHでの中間試験も含まれています。中間試験は通常、長期試験と並行して実施され、販売先の市場における規制当局への申請に必要な追加データを提供します。

供給者は、最終的な24か月の結果だけでなく、すべての時点のデータを含む24か月安定性試験報告書を提供する必要があります。報告書には、各時点で使用された試験方法、分析方法のバリデーション、保管条件の検証、および傾向データの統計分析を明記する必要があります。最終時点のデータのみを提供する供給者は、完全な試験文書を保有していないことを示唆しており、購入者は完全な報告書を要求する必要があります。ICH Q1A(R2)ガイドラインは、新薬原薬の安定性試験を対象としています。公式テキストについては、以下を参照してください。 ICH Q1A(R2)参照文書。

カプセル供給業者からGMP関連文書の提供を要請

腸溶性カプセル供給業者に求められるGMP文書は、3つ目の適格性評価要素であり、通常、文書セットには、米国市場向けのDMF（医薬品マスターファイル）、EU市場向けのCEP（欧州薬局方適合証明書）、認定された規制当局が発行したGMP証明書、各製造バッチのCoA（分析証明書）、および製造施設と品質システムを記述したサイトマスターファイルが含まれます。

米国DMFは、カプセル製造工程、原材料仕様、品質管理手順、安定性データに関する詳細情報を含む、FDAに提出される機密文書です。購入者は医薬品申請においてDMFを参照し、FDAは申請審査の一環としてDMFを審査します。FDA審査官が参照する最新のDMFを保有する供給業者は、有意義な規制審査を通過したことになります。一方、DMFが一度も参照されたことのない供給業者は、現在FDA承認済みの医薬品申請において当該カプセルが使用されていないことを示しています。

EU CEPは、EU市場におけるDMFに相当するもので、EDQM（欧州医薬品品質局）によって発行されます。CEPは、カプセル原料が欧州薬局方モノグラフに準拠していることを証明するものです。該当するカプセル規格の有効なCEPを取得している供給業者は、EDQMの審査に合格しており、これはカプセルの品質と規制遵守を示す重要な指標となります。

製造バッチごとのCoAは、購入者が各出荷について確認する運用文書です。CoAには、バッチ番号、製造日、特定のバッチの分析試験結果（一般的な仕様限界値ではなく）、およびQAリリース署名が含まれている必要があります。バッチ固有の結果ではなく一般的な仕様限界値を提供するサプライヤーは、バッチレベルの試験を実施していないことを示しており、これはGMP違反です。クリーンラベル比較で取り上げられているプルランカプセル製品ラインについては、こちらをご覧ください。 プルランカプセル製品ラインFDA DMF（医薬品マスターファイル）システムは規制当局への提出メカニズムです。公式ガイダンスについては、以下を参照してください。 FDA DMFガイダンスページ。

HPMC、ゼラチン、プルランの腸溶性コーティング ― どの基材がどの薬剤に適しているか

腸溶性カプセルの基材の選択は、有効成分との適合性に大きく影響しますが、購入者はしばしばこの点を見落としがちです。主要な3種類の基材、すなわちゼラチン、HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、プルランは、それぞれ腸溶性コーティングや有効成分との適合性が異なります。

ゼラチン腸溶性カプセルは、医薬品市場において最も一般的に使用されています。これは、ゼラチンが長年にわたり標準的な素材として用いられており、ほとんどの腸溶性コーティングとの適合性が十分に確立されているためです。ゼラチン腸溶性カプセルは、通常、速やかに崩壊しない製剤や、ゼラチン殻と相互作用しない有効成分に使用されます。ゼラチンの主な欠点は、動物由来であるため、植物由来またはビーガン認証を必要とする市場では使用できないことです。

HPMC腸溶性カプセルは、ゼラチンに代わる植物由来の代替品であり、栄養補助食品用途や、ビーガン認証市場をターゲットとした医薬品用途において、好ましい規格となっています。HPMCはゼラチンとは異なる水分含有量挙動（平衡水分含有量が低い）を示し、異なる保管条件が必要となる場合があります。HPMC腸溶性カプセルは、一般的に水分に敏感な有効成分や、植物由来認証分野において使用されます。

プルラン腸溶性カプセルは、最高レベルの酸素バリア性が求められる用途やクリーンラベル用途に使用される特殊仕様です。プルランは発酵によって製造され、3つの基材の中で最もクリーンラベルのプロファイルを備えています。プルラン腸溶性カプセルは、一般的にゼラチンやHPMCよりも高価で、供給業者数も少なくなっています。購入者は、プルランカプセルの供給業者が、購入者の要求する数量でプルラン仕様を裏付ける生産能力と規制文書を有していることを確認する必要があります。植物由来認証比較の対象となるHPMCカプセル製品ラインについては、こちらをご覧ください。 HPMCカプセル製品ラインEDQM CEP（欧州薬局方適合証明書）はEUの規制認証です。認証プロセスについては、以下を参照してください。 EDQM CEP リファレンスページ。

サプライヤーのpH放出に関する主張を検証する方法 ― 4段階監査プロトコル

Shancy社内でサプライヤーのpH放出に関する主張を検証するために使用している4段階の監査プロトコルは、4つの連続した検証を中心に構成されています。その4つの段階とは、文書レビュー、サンプル受領とラボ検証、第三者機関による相互チェック、および製造バッチの一貫性検証です。

第1段階の文書審査では、供給業者の規制当局への提出書類（DMF、CEP、GMP証明書）、過去12か月間のpH放出プロファイル試験報告書、特定のカプセル仕様に関する安定性試験報告書、および直近3バッチの製造に関する分析証明書（CoA）が審査対象となります。第1段階でこれらの文書のいずれかを提出できない供給業者は、資格認定から除外されます。

ステージ2のサンプル受領およびラボ検証では、購入者がサプライヤーの製造サンプルを独自に試験します。購入者はサンプルを認定された委託ラボに送付し（または、自社で試験を実施できる場合は社内で実施）、ラボはサプライヤーが報告したのと同じプロトコルでUSP 溶出試験を実施します。結果はサプライヤーの主張と比較され、いずれかの時点で10%を超える差異が生じた場合は、ステージ3のエスカレーションがトリガーされます。

ステージ3の第三者機関による相互検証は、購入者の検査結果が供給業者の主張と異なる場合を対象としています。購入者は、独立した検査のために、認定を受けた第三者機関（通常は購入者の社内検査室とは別の機関）にサンプルを送付し、供給業者、購入者、第三者機関の3つの機関すべての結果を比較します。3つのうち2つが一致すれば、その合意結果が採用されます。3つすべてが一致しない場合は、供給業者は認定から除外されます。

ステージ4の製造バッチ一貫性検証では、サプライヤーの試験結果の長期的な信頼性を検証します。バイヤーは、供給関係開始後最初の6～12か月間の各製造バッチについてCoA文書を要求し、CoA試験結果を認定段階の試験結果と比較します。製造バッチ試験結果が認定段階の結果から15%以上乖離したサプライヤーは、サプライヤー改善プログラムまたは再認定の対象となります。医薬品および栄養補助食品のバイヤーが使用する腸溶性カプセルのメリットに関するフレームワーク全体については、こちらをご覧ください。 腸溶性ハードカプセルの利点ガイド。

バッチリリース失敗の原因となる一般的な仕様ミス

私が一緒に仕事をしているバイヤーによく見られる仕様上の間違いは次の4つです。有効成分の放出プロファイルを指定せずに腸溶性コーティングの厚さを指定すること（バイヤーは、耐酸性試験には合格するものの緩衝液放出試験に不合格となる厚いコーティングを受け取ります）、24か月保管後の水分含有量を指定せずに空カプセルの水分含有量を指定すること（カプセルは製造時には合格しますが、最終市場では不合格となります）、DMFが最新であることを確認しずにDMF参照を指定すること（サプライヤーのDMFは期限切れであるか、FDAの審査中である可能性があります）、分析方法を指定せずにCoAを指定すること（サプライヤーは、サプライヤーの制限では合格するものの、バイヤーのより厳しい制限では不合格となる、感度の低い分析方法を使用する可能性があります）。

各ミスに対する是正措置は、入力仕様（コーティングの厚さ、製造時の水分含有量）ではなく、機能的結果（24か月後の放出プロファイル）を指定することです。機能的結果の仕様では、供給者が結果を独自に検証することが求められ、これは入力仕様への準拠よりも供給者の能力を示すより有意義な指標となります。

この記事で解説した腸溶性カプセルの仕様の参照製品は、 胃に敏感な医薬品製剤用の耐酸性腸溶性空カプセルこれは、小腸に適したpH 6.8の緩衝放出プロファイルを持つHPMCベース材料を使用しています。ベース材料の多様化のために、 空のゼラチンカプセル製品ライン 従来の医薬品用途を網羅し、 HPMCカプセル製品ライン 植物由来およびビーガン認証セグメントをカバーし、 プルランカプセル製品ライン クリーンラベルおよび高酸素バリア特殊セグメントを対象としています。 シャンシーカプセルカタログ 遅延放出およびTiO2フリー仕様が追加され、 腸溶性カプセルの利点ガイド 医薬品および栄養補助食品ブランドプログラムに関する、調達に関する追加的な情報を提供します。

医薬品と栄養補助食品の腸溶性カプセルプログラムに関する推奨事項

私がShancyのバイヤーと共有している推奨事項の枠組みは、医薬品プログラムと栄養補助食品プログラムで大きく異なります。医薬品プログラムの場合、推奨事項は、サプライヤーを4段階のプロトコル全体に基づいて認定し、規制当局への提出書類にDMFまたはCEPの参照を要求し、規制関連文書とバッチレベルの試験データと引き換えに、より高い単価（通常15～25%のプレミアム）を受け入れることです。

栄養補助食品プログラムの場合、サプライヤーの選定は簡略化された2段階プロトコル（文書審査＋サンプルラボ検証）で行うことを推奨します。GMP文書が最新であれば、DMFまたはCEPがなくてもサプライヤーを受け入れ、植物由来またはクリーンラベル市場でのポジショニングをサポートするために、HPMCまたはプルランをベースとした材料を使用しているサプライヤーを優先します。栄養補助食品グレードの腸溶性カプセルの単価は、医薬品グレードの同等品に比べて通常8～15%高くなります。

同一施設から両市場に製品を販売するバイヤーにとって推奨されるのは、まず医薬品規格（より厳しい基準）に基づいてサプライヤーの資格審査を行い、その規格を栄養補助食品の製造にも適用することです。この二市場対応アプローチにより、2つの別々の資格審査プロセスを実施する場合と比較して、サプライヤーの資格審査にかかるコストを約40%削減できます。

当社は、医薬品および栄養補助食品のバイヤーパートナー向けに、中国、インド、ヨーロッパ全域にわたる腸溶性カプセルのサプライヤーを選定しており、4段階の監査プロトコルによって最も信頼できるサプライヤーを一貫して特定できています。このプロトコルは2018年から使用しており、選定サイクル時間を約30%短縮することができました。

USP 溶出試験は、腸溶性カプセルの品質試験の中で最も重要な試験だと考えています。なぜなら、この試験によってpH放出プロファイルが直接検証されるからです。この試験を省略したために、胃の中で有効成分が放出されるカプセルを購入したバイヤーもいました。

医薬品購入担当者は、資格審査書類の一部として、サプライヤーからDMF（医薬品マスターファイル）参照リストを要求することを推奨します。参照リストは、サプライヤーがFDA（米国食品医薬品局）承認済みの医薬品申請を支援した実績があるかどうかを示す指標となるからです。当社では、この基準を用いて、有効な参照実績を文書化できなかった複数のサプライヤーを不適格と判断しました。

私たちの経験では、24ヶ月間の安定性試験報告書は、サプライヤーの能力の差を最も明確に示す監査文書です。なぜなら、この報告書は品質管理に対する長期的な取り組みを必要とするからです。6ヶ月間の安定性試験には合格するものの、12ヶ月後や24ヶ月後の試験には不合格となるサプライヤーも見てきました。

ビーガン認証の要件により、HPMC腸溶性カプセルは栄養補助食品市場でシェアを拡大​​しており、仕向け地市場で植物由来認証が求められる場合は、購入者にHPMCを指定することを推奨します。当社はこの傾向に対応するため、HPMCの生産能力を刷新しました。

よくある質問 — 腸溶性カプセル供給業者の資格

質問：腸溶性カプセルの一般的なpH放出プロファイルの許容基準は何ですか？

USP に基づく標準的な受入基準は、2時間の酸性相（37℃、0.1N HCl）における有効成分の放出量が10%以下、かつpH 6.8の45分間の緩衝相における放出量が75%（Q+5%）以上であることです。供給者は、最終結果だけでなく、サンプリング時点を含む完全なプロファイルを文書化する必要があります。

質問：サプライヤーのDMFが最新であり、参照されていることを確認するにはどうすればよいですか？

供給業者からDMF番号を入手し、FDAのDMFデータベース（一般公開されている）でそのDMFを照合し、DMFの状態が「取り下げ」または「非アクティブ」ではなく「アクティブ」であることを確認してください。FDA承認済みの医薬品申請で参照されたDMFは、一度も参照されたことのないDMFよりも信頼性が高いと言えます。

Q：腸溶性カプセルの一般的な使用期限はどれくらいですか？

HPMC腸溶性カプセルの標準的な保存期間は、25℃/60%RHの保管条件下で36ヶ月です。ゼラチン腸溶性カプセルの標準的な保存期間は、保管条件によって24～36ヶ月です。プルラン腸溶性カプセルの標準的な保存期間は、25℃/60%RHの保管条件下で24ヶ月です。購入者は、供給業者の24ヶ月安定性試験報告書を通じて、供給業者の具体的な保存期間データを必ず確認してください。

Q: CEP認定資格が有効であることを確認するにはどうすればよいですか？

サプライヤーからCEP番号を入手し、EDQMの公開データベース（認証データベース）でCEP番号を照合し、CEPステータスが「期限切れ」または「停止」ではなく「有効」であることを確認してください。CEP証明書は、過去5年以内（一般的なCEP有効期間）に発行されたものである必要があります。

Q：腸溶性カプセルと標準的な空カプセルの価格差はどのくらいですか？

腸溶性カプセルは、標準的な空カプセルに比べて、基材や認証書類によって通常35～60%の価格差が生じます。この価格差は、追加のコーティング工程、追加の試験費用、および規制関連書類作成にかかる費用を反映したものです。年間1億個以上のカプセルを大量に購入する顧客の場合、数量割引によって価格差を25～40%に縮小できます。

質問：腸溶性カプセルの供給業者を新薬申請の資格要件を満たすように認定するにはどうすればよいですか？

新薬承認申請の適格性審査プロセスでは、供給業者はFDAにタイプIV DMF（賦形剤DMF）を提出する必要があります。このDMFには、製造プロセス、品質管理手順、および安定性データに関する詳細な情報が含まれています。医薬品申請者は申請書の中でこのDMFを参照し、FDAは申請審査の一環としてDMFを審査します。適格性審査にかかる期間は、通常、DMFの初回提出からFDAの審査完了まで12～18ヶ月です。

Q：タイプIIIとタイプIVのDMFの違いは何ですか？

タイプIII DMFは包装材料用、タイプIV DMFは添加剤（空カプセルを含む）用です。新薬承認申請における腸溶性カプセルの適格性評価では、通常、供給業者はタイプIV DMFを提出します。DMF提出プロセスでは、供給業者は製造、品質、安定性に関する詳細な文書を提供する必要があり、FDAは医薬品承認申請審査の一環としてDMFを審査します。

Q: 参照されているDMFを持つサプライヤーに対して、その参照を検証できない場合、どのように対応すればよいですか？

DMF参照リストは機密情報であり、一般には公開されていません。供給業者は、自社のDMFがFDA承認済みの医薬品申請で参照されているかどうかを確認できますが、購入者は独自にその参照を検証することはできません。供給業者のDMFステータスがFDAデータベースで「アクティブ」であり、供給業者が参照を確認した場合、通常、そのDMFは購入者の規制当局への提出書類に受け入れられます。供給業者のDMFが一度も参照されていない場合、購入者は、供給業者が医薬品グレードの申請をサポートできる生産規模と品質システムを備えているかどうかを検討する必要があります。

執筆者：呉玉斌（杭州山市進出口貿易有限公司執行役員）チャンネル更新情報 Facebook 医薬品および栄養補助食品用カプセルの調達に関する洞察を得るため。